Purinerginen signalointi ja kroonisten sairauksien syyt

Olen pohtinut purinergisen signaloinnin merkitystä sairauksille noin vuoden ajan, mutta kirjoittaminen on hieman jäänyt.

Tässä on johdanto aiheeseen. Jatkossa pitäisi tulla myös jatko-osa, mutta sen laatimisessa saattaa mennä kauan. :--)



1. Johdanto

Solun aineenvaihdunnassa parhaiten tunnettu energian yksikkö on soluhengityksessä muodostuva adenosiinitrifosfaatti eli ATP. Tämä molekyyli voi vapauttaa yhden fosforiatomin (P), jolloin vapautuu energiaa. Tätä energiaa käytetään solun erilaisiin toimintoihin.

Energia-aineenvaihdunta ei ole kuitenkaan ATP:n ainoa tehtävä. Sairaustiloissa ATP:tä vapautuu hieman myös solujen ulkopuolelle, jossa se voi sitoutua puriinireseptoreihin aktivoiden erilaisia signaalireittejä ja muun muassa edistäen tulehdusprosessia.

Eli siis lyhyesti, ATP:llä voi nähdä olevan kaksi erilaista tehtävää riippuen sen sijainnista.




2. Puriinireseptorit

Puriinireseptoreja on löydetty kaikenlaisista solutyypeistä ja vieläpä useita eri muotoja[1]. Niihin voi sitoutua ATP:n lisäksi myös muita molekyylejä kuten adenosiini, ADP, UTP ja UDP. Alla on pieni luettelo tunnetuista puriinireseptoreista.

Reseptorityyppi	Alaluokat	Tehtäviä
P1 (adenosiini)	A1, A2A, A2B, A3	Vasodilataatio, sykkeen lasku, keskushermoston dopamiiniaktiivisuus, keskushermoston hermoeksitaatio, bronkospasmi, sydänlihaksen rentoutuminen, sileiden lihassolujen supistuminen, neutrofiilien degranulaation estäminen...
P2X (ATP) Ligandin säätelemiä kationikanavia (ATP)	P2X1 P2X2 P2X3 P2X4 P2X5 P2X6 P2X7	Solukuolema Proliferaatio Infektio Tulehdus (erityisesti P2X7) Solun liikkuminen Hermovälitys...
P2Y (ATP/ADP/UTP/UDP) G-proteiinikytkentäisiä reseptoreja	P2Y1 P2Y2 P2Y4 P2Y6 P2Y11 P2Y12 P2Y13 P2Y14	Veren hyytyminen Hormonieritys Vasodilataatio Neuromodulaatio Solun migraatio Solun profileraatio Solukuolema Haavan paraneminen Immuunivaste...

3. Purinergisen signaloinnin estäminen: antagonisteja

Purinergista signalointia voidaan estää salpaamalla puriinien reseptoreja. Alla on lyhyt luettelo näistä lääkeaineista, joita on tähän asti tutkittu. Lisää lääkeaineita on lueteltu oheisessa katsausartikkelissa.

Lääkeaineen nimi	Kohdereseptori
Suramiini	P2X, P2Y (Laajakirjoinen P2-reseptoriantagonisti)
TNP-ATP PPADS	P2X
Brilliant Blue G A438079 EVT401 AZ9056 A-804598 CE-224,535 GSK1482160 JNJ-47965567	P2X7
MRS2179	P2Y1
5-BDBD	P2X4
A317491	P2X3, P2X2/3
Kofeiini	A1, A2A
Apyraasi	(Hajottaa solun ulkopuolista ATP:tä)

4. Puriinisignaloinnin estäminen suojaa sairauksilta

Eläinkokeissa on tutkittu puriinireseptorien salpauksen mahdollista hyötyä sairauksien hoidossa. Alla oleva kuva demonstroi hyvin, kuinka monenlaisiin sairauksiin on tähän asti havaittu hyötyä:

Tässä kuvassa luetellaan esimerkkejä sairauksista, joihin puriinireseptorien

salpaaminen on auttanut eläinkokeissa.

(Naviaux 2014)

Tein itsekin pienen kirjallisuushaun aiheesta. Seuraaviin sairaustiloihin liittyy tutkimustuloksia, ja useissa tapauksissa jokin puriinireseptoria salpaava lääkeaine on tuottanut sairauden kulkuun selkeää hyötyä.

Luettelo sairaustiloista, joita on hoidettu onnistuneesti estämällä purinergista signalointia (eläintutkimuksia)
Aivosairaudet / keskushermosto - Autismi 2 3 - Epilepsia - Glutamaatin aiheuttama eksitotoksisuus - Iskeeminen aivovamma - Selkäydinvaurio - Traumaattinen aivovamma	Autoimmuunisairaudet - Lupus erythematosis	Hengitystiesairaudet - Astma - Keuhkolaajentuma (emfyseema) - Keuhkon tulehdus (in vitro)
Kasvaimet - Syöpä (in vitro) - Syöpä (angiogeneesi) - Syöpä (eturauhassyöpä) (2) - Syöpä (elämänlaatu)	Kipu - Allodynia - Kipu - Kipu (haimatulehdukseen liittyvä) - Kipu (krooninen)	Sisätaudit - Alkoholin aiheuttama maksasairaus /-kirroosi - Maksavaurio (maksasolukarsinoomassa) - Munuaissairaus (diabetekseen liittyvä) (2) (3) (4) - Munuaissairaus (krooninen)
Tuki- ja liikuntaelimistö - Lihasfibroosi (mdx mice) - Lihasvamma (2) - Nivelreuma	Muut sairaudet ja mekanismit - Fibroosi (peritoneaalinen)	Ihosairaudet - Atooppinen ihottuma
Sydänsairaudet - Duchennen lihasdystrofiaan liittyvä kardiomyopatia - Valtimon restenoosi (angioplastian jälkeen) - Sydämen vajaatoiminta

Nämä tulokset tulevat tosiaan eläinkokeista. Ihmisillä purinergisen signaloinnin estoa ei ole vielä paljoakaan tutkittu, mutta Kanadassa taidetaan parhaillaan tehdä Phase 1/2 -tutkimusta suramiinin käytöstä, ensimmäisenä ilmeisesti autismiin.

Tutkimuskirjallisuudessa on näkynyt viime aikoina kiinnostavia pohdintoja. Purinergisten reseptorien esto nähdään muun muassa potentiaalisena keinona hoitaa HIV-infektiota tulevaisuudessa, ja ATP:n rooli tulehdusprosessissa nostetaan selkeästi esiin:

"HIV-infektio yhdistyy ennenaikaiseen vanhenemiseen ja suurentuneeseen sydäntaudin, syövän, luusairauksien ja kognitiivisten toimintojen heikkenemisen riskiin. Näiden seurauksien arvellaan liittyvän krooniseen tulehdukseen, joka ilmenee antiretroviraalisesta hoidosta huolimatta.

Viime vuosina ekstrasellulaarisen ATP:n on havaittu olevan krooniselle tulehdukselle tärkeä molekyyli, joka signaloi solukalvon purinergisten reseptorien kautta.

[...]

Koska purinergisen signaloinnin aktivoituminen HIV-infektion aikana voi aktivoida tulehdussytokiineja jotka liittyvät HIV-infektioon liittyvään tulehdukseen, purinergiset reseptorit ovat houkuttava kohde tulevaisuuden antiretroviraalien kehitykselle."

Pohdinnat ovat melko samanlaisia myös epilepsiaan keskittyvässä katsausartikkelissa:

"Lisääntyneen hermoaktiivisuuden jälkeen ja kroonisen tulehduksen ja solukuoleman aikana ATP:tä vapautetaan suurina määrinä solunulkoiseen tilaan neuro- ja gliotransmitteriksi." 

"Vapautunut ATP toimii nimenomaan 'vaarasignaalina'. Täten ei tule yllätyksenä, että on ilmaantunut näyttöä ATP-signaloinnin osuudesta useiden keskushermoston sairauksien kuten Alzheimerin taudin, Huntingtonin taudin ja epilepsian patogeneesissä. Poikkeavalla ATP:sta riippuvaisella signaloinnilla saattaa olla merkitystä myös psykiatrisissa sairauksissa kuten masennuksessa ja skitsofreniassa."

Toisaalta, kuten artikkelin ensimmäisessä taulukossa todetaankin, on purinergisellä signaloinnilla myös muita funktioita ja myös hyödyllisiä vaikutuksia. Aiheen syvällinen ymmärtäminen vaatii itseltäni vielä jatkoperehtymistä alan kirjallisuuteen tulevaisuudessa.

Suomessa purinerginen signalointi ei ole käsittääkseni hyvin tunnettu aihe. Helsingin yliopistossa Mikko Helenius teki aiheesta kylläkin äskettäin väitöskirjan, mikä kertonee tiedeyhteisön lisääntyneestä kiinnostuksesta aiheeseen. Helenius on myös kirjoittanut puriinitutkimuksen historiaa käsittelevän blogikirjoituksen Puriinien välittämä viesti (2012).

5. Loppupohdinta: onko kroonisilla sairauksilla yhteiset mekanismit?

Krooniset sairaudet voivat näyttää oireidensa puolesta hyvin erilaisilta, mutta niillä on usein yhtäläisyyksiä tautimekanismien suhteen. Erityisesti sellaiset mekanismit kuin tulehdus ja mitokondrioiden toimintahäiriöt yhdistyvät kaikenlaisiin kroonisiin sairauksiin ja lienevät keskeisiä syytekijöitä niiden taustalla.

Jotkut näihin mekanismeihin vaikuttavat hoitomuodot ovat osoittautuneet tehokkaiksi hyvin erilaisten sairauksien hoidossa.

• Glysiini on ollut eläinkokeissa äärimmäisen hyödyllinen kymmenien eri sairaustilojen hoidossa, ja vaikutushan näyttäisi pitkälti perustuvan tulehdusprosessin hillitsemiseen.
• Punainen valo on myös ollut eläin- ja ihmistutkimuksissa hyödyksi kymmeniin erilaisiin sairaustiloihin, ja vaikutus välittynee suoraan mitokondrioiden kautta.

Nyt myös purinergisten reseptorien toiminnan estäminen oli eläinkokeissa hyödyksi lukuisiin keskenään hyvin erilaisiin vaivoihin.

Nämä havainnot antavat hieman toivoa sille ajatukselle, että erilaisten kroonisten sairauksien taustalla voisi olla yhteinen mekanismi, joka olisi esimerkiksi jonkinlainen yhdistelmä tulehdusprosessia, puriinisignalointia ja näistä aiheutuvaa solujen energia-aineenvaihdunnan häiriintymistä.

Tulehdus, purinerginen signalointi ja mitokondrioiden toimintahäiriöt ovat eräitä tunnettuja

mekanismeja, jotka yhdistävät erilaisia kroonisia sairauksia. Alustavan tutkimusnäytön

perusteella jotkut näihin mekanismeihin tähtäävät hoitomuodot voisivat olla hyviä keinoja

erilaisten kroonisten sairauksien hoitamiseksi. Näyttöä kaivataan kuitenkin lisää.

Kirjallisuutta

[Alcoholic liver disease/cirrhosis] J Pharmacol Exp Ther 2013;344:417-25. Suramin decreases injury and improves regeneration of ethanol-induced steatotic partial liver grafts. He S, Rehman H, Shi Y, Krishnasamy Y, Lemasters JJ, Schnellmann RG, Zhong Z.

[Asthma] Clin Exp Allergy 2007;37:893-900. Roles of P2X receptors and Ca2+ sensitization in extracellular adenosine triphosphate-induced hyperresponsiveness in airway smooth muscle. Oguma T, Ito S, Kondo M, Makino Y, Shimokata K, Honjo H, Kamiya K, Kume H.

[Allodynia] Metab Brain Dis 2015 Jun 12. Chronic inflammatory pain upregulates expression of P2Y2 receptor in small-diameter sensory neurons. Zhu H, Yu Y, Zheng L, Wang L, Li C, Yu J, Wei J, Wang C, Zhang J, Xu S, Wei X, Cui W, Wang Q, Chen X. “blockade of P2Y receptors by suramin attenuated mechanical allodynia evoked either by CFA or uridine triphosphate (UTP)”

[Atopic dermatitis] Inflamm Allergy Drug Targets 2015;13:406-10. Suramin attenuated inflammation and reversed skin tissue damage in experimentally induced atopic dermatitis in mice. Alyoussef A.

[Autism] PLoS One 2013;8:e57380. Antipurinergic therapy corrects the autism-like features in the poly(IC) mouse model. Naviaux RK, Zolkipli Z, Wang L, Nakayama T, Naviaux JC, Le TP, Schuchbauer MA, Rogac M, Tang Q, Dugan LL, Powell SB.

[Autism] Transl Psychiatry. 2014 Jun 17;4:e400. Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy. Naviaux JC, Schuchbauer MA, Li K, Wang L, Risbrough VB, Powell SB, Naviaux RK.

[Autism] Mol Autism 2015 Jan 13;6:1. Antipurinergic therapy corrects the autism-like features in the Fragile X (Fmr1 knockout) mouse model. Naviaux JC, Wang L, Li K, Bright AT, Alaynick WA, Williams KR, Powell SB, Naviaux RK.

[Cancer (in vitro)] Cancer Cell Int 2015 May 13;15:52. Suramin inhibits cell proliferation in ovarian and cervical cancer by downregulating heparanase expression. Li H, Li H, Qu H, Zhao M, Yuan B, Cao M, Cui J.

[Cancer (angiogenesis)] Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Mar;67(3):723-8. Suramab, a novel antiangiogenic agent, reduces tumor growth and corneal neovascularization. Lopez ES, Rizzo MM, Croxatto JO, Mazzolini G, Gallo JE.

[Cancer (prostate tumor)] J Pharmacol Exp Ther. 2001 Nov;299(2):426-33. Nontoxic doses of suramin enhance activity of doxorubicin in prostate tumors. Zhang Y, Song S, Yang F, Au JL, Wientjes MG. “Addition of suramin to doxorubicin therapy did not increase weight loss but significantly enhanced the antitumor effect, resulting in complete inhibition of tumor growth”

[Cancer (Phase I/II)] Clin Genitourin Cancer. 2008 Sep;6(2):79-85. Phase I/II trial of 5-fluorouracil and a noncytotoxic dose level of suramin in patients with metastatic renal cell carcinoma. George S, Dreicer R, Au JJ, Shen T, Rini BI, Roman S, Cooney MM, Mekhail T, Elson P, Wientjes GM, Ganapathi R, Bukowski RM.

[Cancer Phase II] Ann Oncol. 2008 Nov;19(11):1903-9. Noncytotoxic suramin as a chemosensitizer in patients with advanced non-small-cell lung cancer: a phase II study. Villalona-Calero MA, Otterson GA, Wientjes MG, Weber F, Bekaii-Saab T, Young D, Murgo AJ, Jensen R, Yeh TK, Wei Y, Zhang Y, Eng C, Grever M, Au JL.

[Cancer (prostate cancer, Phase III: minor benefits)] J Clin Oncol. 2000 Apr;18(7):1440-50. Suramin therapy for patients with symptomatic hormone-refractory prostate cancer: results of a randomized phase III trial comparing suramin plus hydrocortisone to placebo plus hydrocortisone. Small EJ, Meyer M, Marshall ME, Reyno LM, Meyers FJ, Natale RB, Lenehan PF, Chen L, Slichenmyer WJ, Eisenberger M.

[Cancer (quality of life)] Cancer. 2004 Nov 15;101(10):2202-8. Quality of life impact of three different doses of suramin in patients with metastatic hormone-refractory prostate carcinoma: results of Intergroup O159/Cancer and Leukemia Group B 9480. Ahles TA, Herndon JE 2nd, Small EJ, Vogelzang NJ, Kornblith AB, Ratain MJ, Stadler W, Palchak D, Marshall ME, Wilding G, Petrylak D, Holland JC; Cancer and Leukemia Group B.

[Chronic kidney disease] J Am Soc Nephrol. 2011 Jun;22(6):1064-75. Suramin inhibits renal fibrosis in chronic kidney disease. Liu N, Tolbert E, Pang M, Ponnusamy M, Yan H, Zhuang S.

[Chronic pain] Bioorg Med Chem Lett. 2012 Apr 1;22(7):2565-71. Discovery of P2X3 selective antagonists for the treatment of chronic pain. Cantin LD, Bayrakdarian M, Buon C, Grazzini E, Hu YJ, Labrecque J, Leung C, Luo X, Martino G, Paré M, Payza K, Popovic N, Projean D, Santhakumar V, Walpole C, Yu XH, Tomaszewski MJ.

[Diabetic kidney disease] J Pharmacol Exp Ther. 2012 Oct;343(1):34-43. Diabetes-induced renal injury in rats is attenuated by suramin. Korrapati MC, Shaner BE, Neely BA, Alge JL, Arthur JM, Schnellmann RG.

[Diabetic kidney disease] J Pathol. 2013 Nov;231(3):342-53. The purinergic 2X7 receptor participates in renal inflammation and injury induced by high-fat diet: possible role of NLRP3 inflammasome activation. Solini A, Menini S, Rossi C, Ricci C, Santini E, Blasetti Fantauzzi C, Iacobini C, Pugliese G.

[Diabetic kidney disease] Int J Biochem Cell Biol. 2013 May;45(5):932-43. ATP-P2X4 signaling mediates NLRP3 inflammasome activation: a novel pathway of diabetic nephropathy. Chen K, Zhang J, Zhang W, Zhang J, Yang J, Li K, He Y.

[Diabetic kidney disease] PLoS One. 2013 Sep 9;8(9):e73655. Suramin: a potential therapy for diabetic nephropathy. Korrapati MC, Howell LA, Shaner BE, Megyesi JK, Siskind LJ, Schnellmann RG.

[Duchenne cardiomyopathy] Muscle Nerve. 2013 Dec;48(6):911-9. Suramin attenuates dystrophin-deficient cardiomyopathy in the mdx mouse model of duchenne muscular dystrophy. De Oliveira Moreira D, Pereira JA, Taniguti AP, Matsumura CY, Ramos LA, Areas MA, Neto HS, Marques MJ.

[Emphysema] J Immunol. 2010 Jul 1;185(1):688-97. Purinergic receptor inhibition prevents the development of smoke-induced lung injury and emphysema. Cicko S, Lucattelli M, Müller T, Lommatzsch M, De Cunto G, Cardini S, Sundas W, Grimm M, Zeiser R, Dürk T, Zissel G, Boeynaems JM, Sorichter S, Ferrari D, Di Virgilio F, Virchow JC, Lungarella G, Idzko M.

[Epilepsy] FASEB J. 2012 Apr;26(4):1616-28. Seizure suppression and neuroprotection by targeting the purinergic P2X7 receptor during status epilepticus in mice. Engel T, Gomez-Villafuertes R, Tanaka K, Mesuret G, Sanz-Rodriguez A, Garcia-Huerta P, Miras-Portugal MT, Henshall DC, Diaz-Hernandez M.

[Epilepsy (review)] Neuropharmacology 2015 Nov 6. pii: S0028-3908(15)30165-9. ATPergic signalling during seizures and epilepsy. Engel T, Alves M, Sheedy C, Henshall DC.

[Fibrosis (peritoneal)] J Pharmacol Exp Ther. 2014 Nov;351(2):373-82. Suramin inhibits the development and progression of peritoneal fibrosis. Xiong C, Liu N, Fang L, Zhuang S, Yan H.

[Glutamate excitotoxicity] Neurosci Lett. 2000 Oct 6;292(2):111-4. Protective effect of suramin against cell death in rat cerebellar granular neurons and mouse neuroblastoma cells. Bezvenyuk Z, Suuronen T, Salminen A, Solovyan V.

[Heart failure] Basic Res Cardiol. 2013 Jan;108(1):317. Purinergic signalling in the rostral ventro-lateral medulla controls sympathetic drive and contributes to the progression of heart failure following myocardial infarction in rats. Marina N, Tang F, Figueiredo M, Mastitskaya S, Kasimov V, Mohamed-Ali V, Roloff E, Teschemacher AG, Gourine AV, Kasparov S.

[Ischemic brain injury] Exp Brain Res. 2002 Dec;147(3):353-9. Suramin reduces infarct volume in a model of focal brain ischemia in rats. Kharlamov A, Jones SC, Kim DK.

[Liver damage in hepatocellular carcinoma] Eur J Pharmacol. 2014 Apr 5;728:151-60. Suramin inhibits hepatic tissue damage in hepatocellular carcinoma through deactivation of heparanase enzyme. Tayel A, Abd El Galil KH, Ebrahim MA, Ibrahim AS, El-Gayar AM, Al-Gayyar MM.

[Lung inflammation (in vitro)] Int J Biochem Cell Biol. 2013 Aug;45(8):1657-68. Lung inflammation caused by adenosine-5'-triphosphate is mediated via Ca2+/PKCs-dependent COX-2/PGE2 induction. Lee IT, Lin CC, Lin WN, Wu WL, Hsiao LD, Yang CM.

[Lupus erythematosis] Brain Behav Immun. 2008 Nov;22(8):1208-16. Purine receptor antagonist modulates serology and affective behaviors in lupus-prone mice: evidence of autoimmune-induced pain? Ballok DA, Sakic B.

[Muscle injury] Am J Sports Med. 2005 Jan;33(1):43-51. The use of suramin, an antifibrotic agent, to improve muscle recovery after strain injury. Chan YS, Li Y, Foster W, Fu FH, Huard J.

[Muscle injury] Muscle Nerve. 2012 Jul;46(1):70-9. Timing of the administration of suramin treatment after muscle injury. Nozaki M, Ota S, Terada S, Li Y, Uehara K, Gharaibeh B, Fu FH, Huard J.

[Muscle fibrosis (mdx mice)] Muscle Nerve. 2011 Jan;43(1):82-7. Prevention of muscle fibrosis and myonecrosis in mdx mice by suramin, a TGF-β1 blocker. Taniguti AP, Pertille A, Matsumura CY, Santo Neto H, Marques MJ.

[Pain (mechanism: T-type calcium channels)] Mol Pain. 2015 Mar 14;11:12. Small organic molecule disruptors of Cav3.2 - USP5 interactions reverse inflammatory and neuropathic pain. Gadotti VM, Caballero AG, Berger ND, Gladding CM, Chen L, Pfeifer TA, Zamponi GW.

[Pancreatitis-related pain] Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2015 Apr 15;308(8):G710-9. Adrenergic signaling mediates mechanical hyperalgesia through activation of P2X3 receptors in primary sensory neurons of rats with chronic pancreatitis. Wang S, Zhu HY, Jin Y, Zhou Y, Hu S, Liu T, Jiang X, Xu GY.

[Restenosis after angioplasty] J Cardiovasc Pharmacol. 1999 Jun;33(6):960-71. Inhibitory mechanisms by which suramin may attenuate neointimal formation after balloon angioplasty. Gray TJ, Strauss BH, Hinek A.

[Rheumatoid arthritis] Int Immunopharmacol. 2012 Jan;12(1):288-93. Suramin ameliorates collagen induced arthritis. Sahu D, Saroha A, Roy S, Das S, Srivastava PS, Das HR.

[Spinal cord injury] Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Jul 28;106(30):12489-93. Systemic administration of an antagonist of the ATP-sensitive receptor P2X7 improves recovery after spinal cord injury. Peng W, Cotrina ML, Han X, Yu H, Bekar L, Blum L, Takano T, Tian GF, Goldman SA, Nedergaard M.

[Traumatic brain injury] Brain. 2013 Jan;136(Pt 1):65-80. Antagonism of purinergic signalling improves recovery from traumatic brain injury. Choo AM, Miller WJ, Chen YC, Nibley P, Patel TP, Goletiani C, Morrison B 3rd, Kutzing MK, Firestein BL, Sul JY, Haydon PG, Meaney DF.

[+Extracellular ATP (and apyrase)] Cell Death Dis. 2014 Mar 6;5:e1102. Extracellular ATP drives systemic inflammation, tissue damage and mortality. Cauwels A, Rogge E, Vandendriessche B, Shiva S, Brouckaert P.