maanantai 4. syyskuuta 2017

NAD-molekyylin terveysvaikutuksia

1. Kesätyö mitokondriotutkimuksessa

Hammaslääketieteen opintojen myötä olen päässyt tutustumaan hyvin myös lääketieteelliseen yhteisöön ja itse tutkimustyöhön. Opintoihini kuuluvan pakollisen tutkielmani lisäksi olin viime kesän unitutkimusryhmässä Sleep Team Helsinki. Tämän kesän olen viettänyt molekyylilääketieteen ryhmässä Pirinen Lab, josta bloggauskollega Lihastohtori vinkkasi minulle aikoinaan.

Ryhmäni tärkein tutkimusaihe on molekyyli nimeltä nikotiiniamidiadeniinidinukleotidi eli NAD+. Aiheemme liittyy läheisesti kroonisten sairauksien hoitoon, joihin liittyy mitokondrioiden toiminnan häiriö, sekä mahdolliseen eliniän pidentämiseen, johtuen NAD+:in keskeisestä vaikutuksesta solujen energia-aineenvaihduntaan ja muihin tärkeisiin prosesseihin. 

Kesän aikana olen oppinut tekemään koe-eläintutkimusta, sukkulamatojen kasvatusta sekä solulinjojen viljelyä tutkimustarkoituksiin. Ylimääräisellä ajalla olen lukenut tutkimusta ryhmämme aiheesta. Alla on pieni kooste oppimistani asioista.



2. Mikäs ihmeen NAD+?

NAD+ on molekyyli, jota löytyy solun eri osista kuten solulimasta, tumasta ja energiantuotannosta vastaavista mitokondrioista. Sitä voidaan rakentaa ruoan tryptofaani-aminohaposta tai B3-vitamiinin eri muodoista. Suurin osa muodostuu tosin kierrättämällä, kun solun reaktioissa kulutettu NAD+ muutetaan nikotiiniamidin kautta toistuvasti uudestaan NAD+:ksi.

Tekemäni yksinkertainen kaavio NAD+:n tuotannosta solussa. (Cantó ym. 2015Ratajczak ym. 2016)
Tutkimusryhmässämme selvitetään sitä, kannattaisiko NAD+:in tasoja pyrkiä terveyssyistä nostamaan esimerkiksi syömällä sen esiasteita, sillä monille kroonisille sairauksille ja ikääntymiselle on tyypillistä NAD+-tasojen alentuminen.

Tutkimme muun muassa B3-vitamiinin muotoa nimeltä nikotiiniamidi-ribosidi (NR). Tämä vitamiini on suojannut koe-eläimiä aivo-, lihas- ja sisäelinsairauksilta, minkä lisäksi se on pidentänyt sukkulamatojen ja hiirten elinikää.

Lukiossa ja yliopiston aineenvaihduntakursseilla yleensä sivutaan NAD+-molekyyliä puhuttaessa sitruunahappokierrosta ja oksidatiivisesta fosforylaatiosta. Vaikka energiantuotantoon liittyvät NAD+/NADH:in hapetus-pelkistysreaktiot ovat kieltämättä elintärkeitä solujen toiminnalle, nykyisin aihealueen tutkimus ei keskity juuri lainkaan näihin prosesseihin vaan enemmän siihen, että NAD+ säätelee monien terveydelle tärkeiden entsyymien aktiivisuutta.




3. Miten NAD+ toimii solussa?

NAD+-tasojen lisääminen näyttää johtavan soluissa moniin suotuisiin vaikutuksiin solu- ja eläinkokeiden perusteella.

Mitä kautta nämä hyödyt välittyvät? NAD+ aktivoi solussa tärkeitä entsyymejä sitoutumalla niiden NAD+:ia sitoviin taskuihin (NAD+-binding pocket), jolloin nämä entsyymit ottavat NAD+-molekyylin rakenteesta irti ADP-riboosin näiden entsyymien post-translationaaliseen muokkaukseen.

Näihin entsyymeihin lukeutuvat muun muassa SIRT1 ja PARP1. Vaikka nämä nimet kuulostavatkin hieman kummallisilta, niin kyseiset entsyymit ovat keskeisessä osassa solun toiminnan säätelyssä.

Esimerkiksi SIRT1 on todennäköisesti pääosassa terveysvaikutusten taustalla. Se säätelee erilaisia solun proteiineja, jotka muiden toimintojensa ohessa tehostavat mitokondrioiden toimintaa sekä biogeneesiä ja parantavat antioksidanttipuolustusta sekä solujen metabolista joustavuutta (Cantó ym. 2010, Brunet ym. 2004, Motta ym. 2004, van der Horst ym. 2004).

NAD+:in yksi tärkeimmistä vaikutuksista on mitokondrioiden biogeneesin aktivoiminen. Esimerkiksi NR-ravintolisää syövillä hiirillä on havaittu mitokondrioiden koon ja määrän lisääntymistä (Cantó ym. 2012). Alla on esitetty esimerkiksi paastoamisen tai NR:n mahdollisia vaikutusreittejä mitokondrioiden määrän lisäämiseen:

Yksi mahdollinen reitti, jolla esimerkiksi paasto tai kalorivaje edistävät mitokondrioiden biogeneesiä.
Nikotiiniamidiribosidi (NR) vaikuttaa saman reitin kautta, minkä vuoksi sen toivotaan tuovan terveyshyötyjä.


Edellinen kuva oli tietysti yksinkertaistus todellisuudesta. Oikeasti esimerkiksi kalorirajoituksen terveyshyödyt liittyvät osittain AMPK:n muihinkin vaikutuksiin solussa, eikä myöskään SIRT1:n vaikutus kohdistu ainoastaan mitokondrioihin, vaan se myös säätelee esimerkiksi tulehdusta sekä DNA:n ja proteiinien korjausmekanismeja.

Lisäksi solussa on myös muita sirtuiineja (SIRT2-7), joiden kautta NAD+ myöskin vaikuttaa. Kokonaiskuvio on selvästi monimutkaisempi, mitä seuraava luonnoskuva pyrkii havainnollistamaan:

Todellisuudessa kalorirajoituksen hyödyt tapahtuvat useiden samanaikaisten signalointireittien
välityksellä (Garcia&Shaw 2017Cánto ym 2015van de Ven ym. 2017).




4.  Vanheneminen alentaa NAD+-tasoja

Ikääntyminen yhdistyy ihmisillä ja koe-eläimillä NAD+-tason laskuun. Tämän on havaittu johtavan soluissa tuman ja mitokondrioiden välisen vuorovaikutuksen häiriintymiseen ja mitokondrioiden toiminnan heikkenemiseen. Nämä ikääntymisen tuomat muutokset on kyetty estämään koe-eläimillä NMN-ravintolisällä (Massudi ym. 2012, Gomes ym. 2013, Mills ym. 2016).

Mikä selittää solun NAD+-tasojen laskun ikääntymisen myötä?
  1. PARP-entsyymit. Muun muassa ikääntymiseen liittyvät DNA-vauriot ja lihottava ruokavalio aktivoivat solussa PARP-entsyymejä, jotka osallistuvat DNA-vaurioiden korjaamiseen kuluttaen samalla NAD+:ia.
  2. CD38. Tämä syklisen ADP-riboosin syntaasi hajottaa NAD+:ia ja aktivoituu ikääntyessä.
  3. NAD+-synteesin heikkeneminen. NAD+-molekyylin kierrätysprosessi nikotiiniamidista heikkenee ikääntyessä ja lihottavan ruokavalion seurauksena Nampt-entsyymin kautta (Camacho-Pereira ym. 2016, Hu ym. 2014, Young ym. 2006, Aksoy ym. 2006, Bai ym. 2011, Pirinen ym. 2014, Zhou ym. 2016).






5. NAD+-tasojen nostaminen

5.1. Ravintolisät

Luontaistuotekaupan hyllyillä myydään B3-vitamiinin muotoja nikotiinihappo ja nikotiiniamidi, jotka molemmat ovat NAD+-molekyylin esiasteita. Lisäksi tutkimuksissa käytetään hyvinkin paljon kahta muuta esiastetta, NR ja NMN, jotka saattavat ilmestyä aivan lähiaikoina myyntiin. Nämä kaikki kykenevät nostamaan solujen NAD+-tasoja, ja siksi niitä onkin tutkittu erilaisten kroonisten sairauksien hoidossa.

NAD+-esiasteet (ravintolisiä)
Aine
Lyhenne
Plussat ja miinukset
Nikotiinihappo
NA
Aiheuttaa suurina annoksina kihelmöintiä. Käytetty suurina annoksina dyslipidemian hoidossa vuosikymmeniä.
Nikotiiniamidi
Nam
Nostaa NAD-tasoja hyvin. Saattaa estää SIRT1-entsyymiä, jolloin oletettu teho heikkenisi.
Nikotiiniamidi-ribosidi
NR
Nostaa NAD-tasoja tehokkaasti. Toistaiseksi hyvin heikosti saatavilla.
Nikotiiniamidi-mononukleotidi
NMN
Nostaa NAD-tasoja tehokkaasti. Toistaiseksi hyvin heikosti  saatavilla.

Tämän lisäksi muutkin suuhun laitettavat aineet saattavat vaikuttaa NAD+-tasoihin eri mekanismeilla.

Eläinkokeiden perusteella esimerkiksi suklaan sisältämä teobromiini, diabeteslääke metformiini, leusiini-aminohappo, kasviksissa esiintyvä kversetiini tai aminohappo tryptofaani voivat tuottaa tämän hyötyvaikutuksen. Mekanismina voi olla muun muassa AMPK-aktivaatio, NAMPT-aktivaatio, CD38-inhibitio tai de novo -synteesi, riippuen mikä ravintoaine on kyseessä. Todellisuudessa lista on varmasti paljon pidempi, mutta aihetta ei ole vielä tutkittu kovin kattavasti ja ihmisillä tuskin lainkaan (Papadimitriou ym. 2015, Li ym. 2012, Escande ym. 2013).



5.2. Kalorivaje, paasto, laihdutus, liikunta

NAD+-tasoja voidaan nostaa myös syömällä vähemmän ja liikkumalla enemmän, ilman erityisiä vitamiinikikkailuja.

Helsingin yliopiston lihavuustutkimusyksikkö on havainnut tutkimuksissaan, että lihavien ihmisten rasvakudoksessa NAD+/SIRT -reitin toiminta on heikentynyt, kun taas laihtuminen yhdistyy näiden muutosten korjaantumiseen. Nämä havainnot ovat aiempien eläinkokeiden kanssa, joiden mukaan lihottava ruokavalio häiritsee NAD+-aineenvaihduntaa ja laihduttava ruokavalio taas parantaa sitä (Jukarainen ym. 2016Rappou ym. 2016).

Paaston, kalorirajoituksen ja liikunnan aikana elimistön solut aistivat sen, että saatavilla oleva energia on vähenemässä. Tämän seurauksena solussa aktivoituu proteiini nimeltä AMPK, joka lisää solussa tapahtuvaa nikotiiniamidin kierrätystä takaisin NAD+:iksi. Tämä on keskeinen solutason selitys sille, miksi laihtuminen tai liikunta ovat hyväksi terveydelle (Han ym. 2016, Cantó ym. 2010, Costford ym. 2010, Cantó&Auwerx 2009, Cantó ym. 2009, Fulco ym. 2008, Chen ym. 2008, Rodgers ym. 2005).

NAD+-tasot, paasto ja liikunta (eläinkokeita)
Tekijä
Koe-eläin
Vaikutus
Lähde
Paasto (24 tuntia)
Hiiri
Maksan NAD+-tasot ↑33%
Paasto (16 tuntia)
Hiiri
Luustolihaksen NAD+-tasot ↑50%
Liikunta (6 viikkoa)
Hiiri (nuori, 3kk)
Hiiri (vanha, 26kk)
Luustolihaksen NAD+-tasot ↑15%
Luustolihaksen NAD+-tasot ↑75%




6. NAD+-tasojen nosto ja sairauksien parantaminen

6.1. Aivot ja hermosto

Erityisesti viime vuosina on julkaistu useita hiiri- ja rottatutkimuksia, joissa tutkittavalle eläimelle on aiheutettu tietty sairaustila kuten vaikkapa Alzheimerin tauti, aivohalvaus tai diabeettinen hermovaurio. Näitä vaivoja on sitten yritetty hoitaa nostamalla eläimen NAD+-tasoja esimerkiksi vitamiineilla.

Tulokset ovat olleet kannustavia ja näkynyt muun muassa aivohalvauksen vaurioalueen pienentymisenä tai Alzheimerin taudin biokemiallisten ja käyttäytymiseen liittyvien muutosten vähenemisenä.

Vielä ei tiedetä, olisivatko hyödyt samanlaiset myös ihmisillä. Ravintolisien NR ja NMN tutkimus on vihdoin siirtymässä ihmisille, joten ensimmäiset näytöt niiden vaikutuksista aivosairauksiin saattavat ilmestyä lähivuosina.

NAD+, aivot ja hermosto (eläinkokeita)
Viite
Eläin
Hoitoaihe
Interventio
Tulokset
Hiiri
Aivohalvaus
Nikotiiniamidi
↑remyelinaatio, ↑BDNF, ↓infarktin koko
Hiiri
Alzheimerin tauti
NMN
↑kognitiivinen toiminta, ↓β-amyloidin tuotanto, ↓synapsien menetys, ↓tulehdusvasteet
Hiiri
Aivoverenvuoto
NMN
↑neurologinen tila, ↓aivojen ödeema, ↓aivosolukuoelma, ↓hapetusstressi, ↓neuroinflammaatio
Banaani-
kärpänen
Parkinsonin tauti
Nikotiiniamidi
↑mitokondrioiden toiminta, ↓hermosolukuolema
Rotta
Perifeerinen neuropatia (paclitaxel)
NR
↓kosketusherkkyys, ↓pakenemis-välttelykäytös
Hiiri
Glaukooma
Nam
↓glaukooman kehittyminen
Rotta
Alzheimerin tauti
NMN
↑kognitiivinen toiminta
Hiiri
Aivojen iskemia
NMN
↑neurologinen tila, ↓hippokampusvaurio (CA1)
Hiiri
Diabeettinen neuropatia (DM2)
NR
↑sokerinsieto, ↓painonnousu, ↓maksan rasvoittuminen, ↓diabeettinen neuropatia
Hiiri
Aivojen kylmävaurio
NMN
↓hermosolutuho, ↓leesion koko
Hiiri
Alzheimerin tauti
NMN
↑mitokondrioiden toiminta, ↓APP:n tasot
Hiiri
Aivohalvaus
NMNAT1-yliekspr.
↑käyttäytymiskokeiden tulokset, ↓infarktin koko
Rotta
Alzheimerin tauti
Nikotiiniamidi
↑GSH, ↑mitokondrioiden toiminta, ↓hapetusstressi, ↓NF-κB
Hiiri
Melun aiheuttama kuulovaurio
NR
↑kuulon säilyminen
Hiiri
Alzheimerin tauti
NR
↑kognitiivinen toiminta
Rotta
Valon aiheuttama näkövaurio
Nikotiinamidi
↓retinan solukuolema
Hiiri
Hypoksia-iskemia
NMNAT1-yliekspr.
↓neurodegeneraatio
Rotta
Valon aiheuttama näkövaurio
Nikotiinamidi
↓retinan solukuolema
Negi 2010
Rotta
Diabeettinen neuropatia (DM1)
Nikotiinamidi
↑hermotoiminta, ↓allodynia, ↓hyperalgesia
Hiiri
Aivohalvaus
Nikotiinamidi
↓infarktin koko
Hiiri
Alzheimerin tauti
Nikotiinamidi
↑kognitiivinen toiminta, ↑Taun fosforylaatio
Hiiri
Aivovamma
PARP-inhibiittori
↑käyttäytymiskokeiden tulokset
Rotta
Diabeettinen neuropatia (DM1)
Nikotiinamidi
↑iskiashermon toiminta
Hiiri
Etanolin aiheuttama aivovaurio
Nikotiinamidi
↓käytösmuutokset, ↓apoptoosi
Hiiri
MS-tauti (EAE)
Nikotiinamidi
↓oireet
Rotta
Aivojen iskemia
Nikotiinamidi
↑rotarod-suorituskyky, ↓aivomassan menetys, ↓hapetusstressi
Rotta
Aivohalvaus
PARP-inhibiittori
↓infarktin koko, ↓DNA:n fragmentaatio
Rotta
Aivohalvaus
PARP-inhibiittori
↑neurologinen toiminta, ↓infarktin koko
Rotta
Aivojen iskemia
Nikotiinamidi
↓infarktin koko
Hiiri
Aivohalvaus
Nikotiinamidi
↑ATP
Gerbiili
Aivohalvaus
PARP-inhibiittori
↓hermosolukuolema (hippokampus), ↓aivojen edeema
?
Aivohalvaus
Nikotiinamidi
↑neurologinen tila, ↓infarktin koko
Hiiri&Rotta
Näkövaurio (MNU)
Nikotiinamidi
↓fotoreseptorien menetys
Rotta
Aivojen iskemia
Nikotiinamidi
↓hermoinfarkti(?)


6.2. Lihavuus ja sisäelimet

Eläintutkimusten perusteella NAD+-tasojen nostaminen eri keinoin näyttää suojaavan eläimiä painonnousulta ja lihavuuteen liittyviltä aineenvaihdunnallisilta muutoksilta kuten insuliiniresistenssiltä ja maksan rasvoittumiselta.

NAD+-tasojen nostoa on tutkittu myös sisäelinsairauksiin myönteisin tuloksin. Hyötyä on saatu muun muassa munuaisvaurioon, akuuttiin haimatulehdukseen sekä sydäninfarktista toipumiseen.

NAD+, lihavuus ja sisäelimet (eläinkokeita)
Viite
Eläin
Hoitoaihe
Interventio
Tulokset
Hiiri
Rasvamaksa
PARP-inhibiittori
↑mitokondrioiden biogeneesi, ↑beetaoksidaatio, ↓maksan rasvoittuminen, ↓ROS, ↓ER-stressi, ↓fibroosi
Hiiri
Rasvamaksa
PARP-inhibiittorit
↓maksan rasvoittuminen, ↓tulehdus, ↓fibroosi
Hiiri
Hepatektomia (osittainen)
NR
↑maksan regeneraatio
Hiiri
Rasvamaksa
NAMPT-inhibiittori
↑rasvamaksa
Hiiri
Munuaisvaurio (sisplatiini)
NMN
↓tubulusvaurio, ↓kreatiniini, ↓BUN
Hiiri
Kardiomyopatia (FXN-KO)
NMN
↑sydämen toiminta
de Picciotto 2016
Hiiri
Verisuonten toimintahäiriö
NMN
↑valtimoiden toiminta, ↓valtimoiden hapetusstressi, ↓aortan jäykkyys
Hiiri
Rasvamaksa (NAFLD)
NR
↑insuliiniherkkyys, ↓maksan rasvoittuminen, ↓hapetusstressi, ↓tulehdus, ↓fibroosi
Hiiri
Rasvamaksa
NR
↑maksan mitokondrioiden toiminta, ↓maksan rasvoittuminen, ↓ALT, ↓AST, ↓tulehdusgeenien ekspressio
Hiiri
Sydämen vajaatoiminta
NMN
↑sydämen supistustoiminta, ↓sydämen hypertrofia, ↓keuhkoödeema
Hiiri
Lihavuus
NMN
↑sokerinsieto, ↑maksan sitraattisyntaasin aktiivisuus, ↔kehonpaino
Hiiri
Lihavuus
PARP-inhibiittori
↓rasvamassa
Hiiri
Tyypin 2 diabetes
NR
↓maksan tulehdusmarkkerit, ↔kehonpaino, ↔maksan toiminta
Hiiri
Sydäninfarkti
NMN
↓infarktin koko
Hiiri
Maksavaurio (CCl4)
PARP-inhibiittorit
↑maksan mitokondrioiden toiminta, ↓maksavaurio, ↓tulehdus
Hiiri
Lihavuus
PARP-inhibiittori
↑liikunnallinen kestävyys, ↑lihasten mitokondrioiden toiminta, ↑VO2max, ↑energiankulutus ↑insuliiniherkkyys, ↓rasvamassa, ↓dyslipidemia
Yang 2014
Rotta
Lihavuus
Nikotiiniamidi
↑insuliiniherkkyys, ↑seerumin adiponektiini
Hiiri
Lihavuus
NR
↑energiankulutus, ↑insuliiniherkkyys, ↓rasvamassa, ↓dyslipidemia
Hiiri
Tyypin 2 diabetes
NMN
↑sokerinsieto, ↑maksan insuliiniherkkyys, ↓tulehdukseen ja hapetusstressiin liittyvä geeniekspressio
Hiiri
Haiman toimintahäiriö
NMN
↑haiman insuliinintuotanto
Hiiri
Lihavuus
CD38-puutos
↑energiankulutus, ↓lihavuus



6.3. Liikuntaelimistö

NAD+-tasojen nostoa on tutkittu jonkin verran lihassairauksiin sekä liikunnalliseen suorituskykyyn.

Erityisesti NR-ravintolisän vaikutukset koe-eläinten lihasdystrofiaan ja mitokondrioperäiseen lihassairauteen ovat olleet lupaavia. Sen sijaan vaikutus eläinten liikunnalliseen suorituskykyyn on epäselvä, sillä tulokset ovat olleet keskenään ristiriitaisia.

NAD+ ja liikuntaelimistö (eläinkokeita)
Viite
Eläin
Hoitoaihe
Interventio
Tulokset
Hiiri
Lihasdystrofia (mdx)
NR
↑lihasten toiminta, ↓sydämen patologiset muutokset
Hiiri, sukkulamato
Lihasdystrofia
NR
↑mitokondrioiden toiminta, ↓lihaskantasolujen senesenssi
Hiiri
Ikääntyminen
NAMPT-yliekspressio
↑liikuntakyky
Rotta
Suorituskyky
NR
↓liikuntakyky
Hiiri
Mitokondriaalinen myopatia
NR
↑mitokondrioiden toiminta, ↓myopatian eteneminen
Hiiri
Mitokondriaalinen myopatia
NR tai PARP-inhibiittori
↑liikuntakyky
Hiiri
Lihavuus (HFD)
NR
↑liikuntakyky


6.4. Eliniän pidentäminen

Ensimmäiset näytöt NAD+-tasojen nostamisen vaikutuksesta elinikään tehtiin hiivoilla ja sukkulamadoilla. Päämekanismi näyttää alustavasti olevan se, että NAD+-tasojen nouseminen lisää SIRT1-entsyymin välityksellä soluproteiinien säätelyyn liittyvää prosessia nimeltä mitokondriaalinen UPR (Mouchiroud ym. 2013, Mao ym. 2016).

Tämä elinikätutkimus on siirtymässä myös jyrsijätutkimusten tasolle ja viime vuonna NR:n havaittiinkin pidentävän myös hiirien elinikää. Myös NMN:ää tutkittiin ikääntyvillä hiirillä, mutta hyödyt rajoittuivat elinjärjestelmien parantuneeseen toimintaan, eikä varsinaista elinikähyötyä havaittu (Belenky ym. 2007, Zhang ym. 2016Mills ym. 2016).


6.5. Synnynnäiset epämuodostumat ja harvinaiset sairaudet

Uuden tiedon valossa osa synnynnäisistä epämuodostumista voi johtua NAD+:in puutetta aiheuttavista mutaatioista, jolloin raskaudenaikainen B3-ravintolisä voisi suojata epämuodostumien kehittymiseltä (Shi ym. 2017).

Cockaynen oireyhtymän hiirimallissa NR-ravintolisä suojaa ennenaikaiselta vanhenemiselta (Scheibye-Knudsen ym. 2014). Lisäksi se suojaa koe-eläimiä perinnöllisiltä sairauksilta kuten ataxia telangiectasialta, xeroderma pigmentosum group A:lta ja mitokondriaalisilta lihassairauksilta (Fang ym. 2016Fang ym. 2014).





7. Loppusanat

Samalla tavoin kuin vaikkapa punavalohoito, myös NAD+-tasojen nostaminen näyttää eläinkokeiden valossa vaikuttavan suotuisasti moniin yleisiin sairausmekanismeihin kuten tulehdukseen ja energia-aineenvaihdunnan häiriöihin. Tällä tavoin se saattaisi parhaassa tapauksessa tuoda hyötyä samanaikaisesti monien eri elinjärjestelmien sairauksiin sekä vanhenemisen aiheuttamaan haurastumiseen. Eläinkokeissa onkin jo saatu hyötyä aivo-, sisäelin- ja lihassairauksiin.

NAD+-tutkimus on kuitenkin vielä suhteellisen tuoretta ja melkein kaikki kiinnostava tutkimustieto siitä on julkaistu vasta viimeisten kymmenen vuoden aikana. Ihmistutkimuksetkin ovat vasta tuloillaan. Positiivinen trendi on kuitenkin se, että aihetta arvostetaan tiedeyhteisössä paljon ja siitä julkaistaankin jatkuvasti uusia artikkeleita huippulehdissä kuten Nature, Science ja Cell. Tutkimuksen näkyvyys on siis taattua.

Tämä blogikirjoitus on osittain puutteellinen siitä, etten käsitellyt laajemmin AMPK:ta, sirtuiineja tai PARP-inhibiittoreita, jotka liittyisivät melko keskeisesti tämän kirjoituksen aiheeseen. Jätin ne tällä erää pois pitääkseni artikkelin lukijaystävällisenä, mutta saatan lisätä niitä koskevia osioita tulevaisuuden artikkelipäivitysten yhteydessä.

Entäs oma tulevaisuuteni NAD+-tutkimuksessa?

Minusta olisi mieluisaa jatkaa tieteen tekemistä tämän kesänkin jälkeen. Ilmeisesti projekteja olisi tarjolla, mutta toisaalta en vielä tiedä, ovatko hammaslääkärin kliiniset opinnot sovitettavissa yhteen tutkimustyön kanssa. Asia selkeytynee alkavan lukuvuoden myötä.




8. Ydinasiat

● NAD+-molekyyli aktivoi erilaisia entsyymejä kuten SIRT1 ja SIRT3, jotka näyttävät tuottavan suotuisia vaikutuksia solujen toimintaan.

● NAD+-tasoja voidaan nostaa syömällä sen esiasteita. Näihin lukeutuvat nikotiinihappo, nikotiiniamidi, nikotiiniamidi-mononukleotidi (NMN) sekä viime aikoina paljon tieteellistä kiinnostusta herättänyt nikotiiniamidi-ribosidi (NR).

● NAD+-tasoja voidaan myös nostaa syömällä vähemmän ja liikkumalla enemmän.

● Koe-eläimillä NAD+-tasojen nosto on suojannut aivosairauksilta, metaboliselta oireyhtymältä, sisäelinsairauksilta ja lihassairauksilta. Lisäksi sukkulamadoilla ja hiirillä on havaittu pieni eliniänpidennys.

● Ensimmäiset ihmistutkimukset aiheen tiimoilta julkaistaneen vuonna 2018. Lähitulevaisuus tulee olemaan tämän tutkimusaiheen kannalta mielenkiintoinen.


27 kommenttia:

  1. Loistava kirjoitus Valtsu! Olen onnellinen jos osasin antaa sulle hieman suuntaviittoja joista tykkäsit :)

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Hyödyksi oli! Ja nyt on tiedossa, että ensi kesänä jatkuu samassa ryhmässä. :)

      Poista
  2. Todella hyvä kirjoitus!! Tällaisia on nautinto lukea. Hyvää ja ajantasaista asiaa hyvin kirjoitettuna. Kiitos Valtsu! ��

    VastaaPoista
  3. Hieno katsaus aiheeseen. Pidit asian hyvin lukijaystävällisenä. Tästä aiheesta on tosiaan ollut paljon juttua, kun tuntuu että vähän väliä törmää tähän NAD-molekyyleihin ja mitokondrioihin.

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Kiitos Anonyymi! Joo, eiköhän mitokondriot ja NAD+ ole tulleet jäädäkseen lääketieteen keskusteluun. :)

      Poista
  4. Terve!

    Blogisi vaikuttaa erittäin mielenkiintoiselta ja sisällöltään rikkaalta. Lääketiedettä käsittelevät blogit liittyvät olennaisesti oman yrityksemme toimintaan ja olisinkin kiinnostunut keskustelemaan markkinointiyhteistyöstä kanssasi.

    Laita sähköpostia alla olevaan osoitteeseen, niin pääsemme juttelemaan asiasta enemmän.

    jjmlistat@crepidotus.fi

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Kiitos viestistä. Jätän tämän tarjouksen kuitenkin tällä erää väliin. En halua markkinoinnin vaikuttavan blogini profiloitumiseen terveyskeskusteluissa, joten pidän kaupalliset jutut vähäisinä.

      Poista
  5. Kiitos hyvästä mitokondriaalisen NAD-toiminnan yhteenvedosta ja niasiinin eri muotojen esittelystä. Odotan innolla, että NR ja/tai NMN tulevat markkinoille.

    Oletko perehtynyt NAD-aineenvaihdunnan ongelmiin (sisäilma)toksiinialtistuksen seurauksena? Käsittääkseni alkoholi-, aldehydi- ja ketonialtistus voi sotkea (sytoplasman) NAD-aineenvaihduntaa.

    Myös NADPH- ja glutationiaineenvaihdunta näyttävät olevan käytännössä merkittävässä roolissa usean eri terveysongelman yhteydessä. Kuulisin mielelläni mielipiteesi NAD- ja NADPH-aineenvaihduntaa yhdistävistä ja ohjaavista tekijöistä.

    Uutta blogikirjoitusta ehkä? Voit olla myös henk koht yhteydesssä (ville.pontynen(at)laakarikeskuslupaus.fi).

    Etsimme aktiivisesti keinoja auttaa potilaitamme. Biokemian kautta löytyy usein ratkaisut...

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Moi Ville ja kiitos kommentistasi. :-)

      En ole ehtinyt paneutua näihin sisäilmaongelmia koskeviin keskusteluihin juuri ollenkaan. Olen kyllä kuullut eräiden homemyrkkyjen kykenevän heikentämään mitokondrioiden toimintaa ja aihettavan tällä tavoin solutasolta lähtien terveyshaittaa. Kuitenkin minulle on jäänyt epäselväksi, millaisille tasoille näitä kyseisiä myrkkyjä ihmiset saattavat käytännössä altistua esim täällä Suomessa.

      Aiemmin olen pohtinut blogissani mitokondrioiden ja uupumussairauksien yhteyksiä. Tuolloin päädyin siihen tulokseen, että mitokondrioiden toiminnan tehostaminen saattaisi olla lupaava lähestymistapa ainakin fibromyalgiaan: http://valtsuhealth.blogspot.fi/2014/05/fibromyalgian-ja-cfsn-oireiden.html

      Nyt kun kirjoitukseni (2014) julkaisemista on kulunut jo neljä vuotta, pitäisi varmaan palata uudestaan aiheeseen ja arvioida sen jälkeen ilmestynyttä tutkimusnäyttöä, jota olen kyllä kohtuullisen paljon kerännyt ylös luettavaksi

      NADPH on jäänyt minun lukemisissa hieman vähälle. Tähän mitokondrioaiheeseen liittyen glutationi on kuitenkin tullut välillä vastaan, ja joskus kiinnostuinkin aika paljon tästä yhdestä tutkimusryhmästä, joka glysiiniä ja kysteiiniä syöttämällä havaitsi ikäihmisissä, diabeetikoissa ja HIV-potilailla melko suotuisia biokemiallisia muutoksia: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21795440

      Juuri tällä hetkellä en kykene keskittymään uusiin aiheisiin, koska opintojen lisäksi minulla on 1kk aikaa saada valmiiksi kaksi tiedekatsausta punavalohoidosta. Oletko tutustunut siihen aiheeseen? Siitähän on jonkin verran alustavaa tutkimusta myös kilpirauhasen vajaatoimintaan ja fibromyalgiaan. Se saattaisi olla mahdollisesti lupaava tulevaisuuden hoitomuoto, kunhan siitä nyt vain saataisiin vielä lisää hyvätasoista tutkimusnäyttöä.

      http://valtsuhealth.blogspot.fi/2016/05/kirjoitukseni-erikoislaakari-lehdessa.html

      http://valtsuhealth.blogspot.fi/2015/09/voiko-lahi-infrapuna-lievittaa-tai.html

      Lähempänä kesää minulla on enemmän aikaa eri aiheisiin perehtymiselle. Ensisijaisesti olin ajatellut perehtyä tänä vuonna ainakin erilaisia kroonisia sairauksia yhdistäviin mekanismeihin, ja kahteen potentiaalisesti terveelliseen aineeseen (tauriini, metyleenisini). Silloin voisi mahdollisesti ottaa tarkasteluun myös NADPH:in ja glutationin.

      (Minulla oli myös mielessä joskus kirjoittaa blogikirjoitus T3-monoterapiaan liittyvistä keskusteluista vuosina 1957-1961, jolloin aiheesta julkaistiin useiden lääkäreiden kirjoituksia tiedelehdissä. Veikkaanpa että sillä olisi tosin lähinnä vain historiallista arvoa.)

      Poista
    2. Juu, myös minä lähden liikkeelle mm. fibromyalgia-, migreeni-, tinnitus-, uupumus-, CFS-, diabetes/hypertriglyseremiapotilaiden kanssa mitokondrioiden toiminnan arviosta.
      T3-hormoni on "kaasupoljin", mutta mitokondriot "moottori". CoQ10:n merkitys on yhtä tärkeä kuin "moottoriöljyn". Nämä siis käytännön työn havaintoja eli vahvistaa tässä ja myös fibro-kirjoituksessasi esittämiä seikkoja.
      CoQ10 tuotanto linkittyy suoraan T3-hormoniin sekä NAPDH ja glutationin aineenvaihduntaan , joten en pelkästään tyydy tukemaan CoQ10-tuotantoa ravintolisin, vaan korjaamaan myös oman tuotannon. Ja hyvin on onnistunut, kun ymmärtää mitä labraa tsekata ja miten asioihin voi vaikuttaa.
      B3/NAD on glukoosin valmistelun ja sitruunahappokierron kannalta tarpeellinen, mutta niin on moni muukin kofaktori. Kokonaisuuden huomioiminen on tuonut parempia hoitotuloksia kuin pelkkä "B3-monoterapia" (ei siis T3).
      Glysiini, kysteiini ja tauriini, joista myös kirjoitit liittyvät myös glutationin aineenvaihduntaan ja detoxin toimintaan (konjugaatioreaktiot).
      Ja koska kyseessä on loppuviimein ravintoaineet, niin yllätys yllätys, jokaisella potilaalla on suolisto-oireita. Taustalla on siis saannin ja imeytymisen ongelma, joskin haluaisin kuulla mielipiteitäsi suprafysiologisten B3-annosten hyödyllisyydestä.

      Infrapuna-kirjoituksiin en ennättänyt vielä perehtyä

      Pidetään yhteyttä!

      V

      Poista
    3. Onko sinulla mahdollisesti heittää jokin viite tuolle toteamukselle, että ubikinonin (CoQ10) tuotanto linkittyy kilpirauhashormoniin? En äkkiseltään löytänyt Google Scholarista, mutta en toisaalta etsinytkään kunnolla.

      Juu, minäkin perehdyn näihin B3/NAD -juttuihin lähinnä sillä ajatuksella, että niistä saattaa saada lisähyötyä elintapojen parantamisen ohessa.

      Luulen että seuraavat 5-10 vuotta tulevat olemaan merkittäviä siinä suhteessa, että B3/NAD -tutkimuksia on viimein laitettu käyntiin ihmisillä, ja niiden sovellettavuus sairauksien hoidossa alkaakin täten täsmentyä pian. Tiedän jopa täällä Helsingissä olevan kaksi alustavaa ihmistutkimusta B3-vitamiinilla tekeillä. Veikkaan, että niistä saatetaan kuulla tarkemmin mahdollisesti jo tänä vuonna.

      Jos viitsit, perehdy punavalokirjoitukseeni. Erittäin kiinnostava aihe. :-)

      Poista
  6. Ei ole viitettä heittää. En ole kyllä sitä etsinytkään.

    Kyseessä on oppikirjatiedon ja akateemisen ajattelun yhdistelmästä syntynyt hypoteesi, joka näyttäisi toimivan hyvin kliinisessä työssä.

    Hypoteesini perusteena ovat:
    - T3 ohjaa kolesterolin synteesiä sitä kiihdyttäen (käsittääkseni) mm. HMG-CoA-reduktaasiin vaikuttaen
    - statiinit estävät kolesterolin synteesiä blokaten HMG-CoA-reduktaasin toiminnan. Samalla heikkenee Q10-tuotanto

    Noista kahdesta uskaltanee johtaa hypoteesin, että T3 linkittyy CoQ10 tuotantoon.

    En ole ennättänyt (tätäkään) tarkastaa. Virheistä kannattaa huomauttaa, jotta voin korjata hypoteesiani. Tieto siirtyy välittömästi käytöntöön ja potilaat hyötyvät.

    Punavaloon aion perehtyä, joskin tiedän jo yhden lääkärin, jolta Valvira on pyytänyt punavalohoitoon liittyen selvitystä. Lienee hengenvaarallista hoitoa, kun Valviraakin kiinnostaa...

    VastaaPoista
  7. Olipa hyvä ja mielenkiintoinen kirjoitus. Tiedätkö, onko NR:ää vieläkään saatavilla ravintolisänä apteekeista (tai muusta luotettavasta paikasta)? Meillä on äidin puolen suvussa aikuisiällä puhkeavaa MELAS-tautia ja mietin, että vaikka itsellä ei olekaan oireita sen syömisestä ei varmaan olisi ainakaan haittaa kun vanhenee...?

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Kiitti kommentista. Mielestäni NR:ää ja NMN:ää myydään tosi harvassa paikassa, en ole katsonut tarkemmin. Toivottavasti saatavuus paranee tulevaisuudessa.

      Tauriinista oli MELAS:iin mielestäni joitakin kiinnostavia kliinisiä tutkimuksia joita kannattaa hakea vaikka Google Scholar -hakukoneella. Se on halpa ja ilmeisesti hyvinkin turvallinen ravintolisä josta on myös havaittu mahdollisesti hyötyä erilaisiin asioihin alustavissa tutkimuksissa, mm. verenpaineeseen.

      Poista
  8. Moi, missä määrin pidät järkevänä NADH-lisäravinteen nauttimista suoraan, vai voiko terveissä yksilöissä ihan perus B-3 vitamiini isoina annoksina ajaa saman asian? Itseäni kiinnostaa sen neurologiset hyötyvaikutukset jota käytetty mm. parkinson taudin hoidossa tai päihdevieroituksessa, tai yleistä kognititiota parantamaan. https://nootropicsexpert.com/nadh/

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. NADHista taitaa olla toistaiseksi niukasti kliinistä (ihmis)tutkimusta. Tuossa artikkelissa mainittu NASAn tutkimus ei ainakaan kokotekstin perusteella vaikuta raportoivan mitään erityisen hurjaa tulosta, ja esim tuossa artikkelissa ei mainita sitä Mario Corderon ryhmän tutkimusta jossa yhdistelmänä CoQ10 ja NADH tuottivat suotuisan mutta melko niukan hyödyn krooniseen väsymysoireyhtymään.

      Voihan sitä NADHia toki kokeilla. Yhtenä kiintoisana vaihtoehtona on myös glysiini ja N-asetyylikysteiini joiden yhdistelmä vaikutti hyvin alustavassa tutkimuksessa lupaavalta ikäihmisten kognitioon, liikuntakykyyn ja moniin mitattaviin markkereihin (ei kontrolliryhmää): https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.372

      Poista
  9. Hei, onko nmn- tai nr-ravintolisän hankkiminen eu-alueelta ihan ok? Ts. ei suomalaisten lääkerajoitusten vastaista, tulkitaanko Suomessakin ravintolisäksi? Olisin tosi kiinnostunut kokeilemaan, kumpaa suosittelisit? Sinclairin kirja antoi tosi kiinnostavia viitteitä mahdollisista positiivisista vaikutuksista yleisterveyteen. Kiitos kommenteista jo etukäteen!

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. En osaa kommentoida miten nämä hommat nykyisin menevät. Fimea on mahdollisesti sellainen taho jonka kautta tietoa voisi tästä löytää. Minusta NMN on lupaavampi kuin NR alustavien pienten ihmistutkimusten perusteella, mutta vielä on valitettavasti aika vähän tietoa saatavilla näistä.

      Poista
  10. Oletteko lukeneet David Sinclairin kirjaa:Elinkaari? Siinä on kirja täynnä tutkimustietoa Yllä olevista aiheista+paljon muusta ikääntymiseen liittyvästä.

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Moi Heikki, olen selannut kirjaa mutta en ole itse lukenut sitä. Se olisi kyllä kiva käydä läpi, koska Sinclair on tällä tutkimusalalla ihan merkittävä henkilö. Taisin hänen podcast-haastattelunsa tosin Peter Attian podissa kuunnella yhdessä vaiheessa, ja tietysti hänen tutkimusartikkeleitaan on tullut tässä vastaan.

      Poista
  11. Tervehdys! Luin Sinclairin kirjan, mielenkiintoista tekstiä ja hyviä neuvoja terveelliseen elämään. Kirjan mukaan Sinclair, hänen vaimonsa ja isänsä ainakin käyttävät NMN:ä. Olis mielenkiintoista päästä kokeilemaan ainetta mutta saatavuus ja hinta taitavat olla vielä ongelmana. Kirjoitelkaa jos tiedätte aiheesta lisää.

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Toistaiseksi NR:stä ja NMN:stä on vielä aika niukasti tutkimustietoa ihmisillä ja varsinkin NR:llä havaitut vaikutukset viime vuosien kliinisissä tutkimuksissa ovat olleet aika heikkoja. Kaipa tässä joutuu vielä odottamaan, että julkaistaanko aiheesta joskus lisätutkimusta. Toistaiseksi ehkä pyrkisin keskittymään muihin keinoihin edistää terveyttä.

      Poista
  12. Hei Valtsu! Onko kenties Suomessa tulossa ihmistutkimusta NMN:llä tai NR:llä? Kirjan mukaan Sinclair, hänen vaimonsa ja isänsä käyttävät NMN:ä.

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Ainakin yksi NR-tutkimusartikkeli Suomesta lienee ymmärtääkseni tulossa mutta isompia kliinisiä projekteja ei tietääkseni tehdä. Varsinkin NR:stä on ClinicalTrials-tietokannan perusteella tekeillä ulkomailla kuitenkin useita kliinisiä tutkimuksia: https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=nicotinamide+riboside&cntry=&state=&city=&dist=

      Poista
  13. Näitkä tämän artikkelin Iltasanomissa?

    https://www.is.fi/kotimaa/art-2000008842899.html

    Jännä ettei tässä artikkelissa mainittu NMN:ää lainkaan, vaikka sen vaikutukset nad:in osalta on ilmeisesti merkittäviä. Itse nautin NMN:n päivittäin 500mg ja ainakin energia- ja vireystasot parantuneet parissa viikossa. NMN:ää saa ilman reseptiä Euroopassa vaikkakin on yhä hintavaa.

    Terveisin,
    Mika

    VastaaPoista
    Vastaukset
    1. Vaikea vielä luotettavasti kommentoida NMN:n vaikutusta vireyteen, kun sen tutkimus taitaa yhä edelleen olla melko alkuvaiheissa. Onneksi tässä parin viime vuoden aikanakin kuitenkin on aiheesta julkaistu kliinisiä tutkimuksia eli tietoa tippuu kuitenkin pikkuhiljaa.

      Poista